Hvad forårsager Philips dunkende hovedpine?

Materialer og fremgangsmåder

Der er gennemført en retrospektiv undersøgelse baseret på journaler af patienter med primær cerebral vaskulitis, som efterfølgende er blevet behandlet på Pædiatrisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital, Skejby. Søgningen efter patienter er blevet udført for børn med diagnosekoden International Classification of Diseases (ICD) I, samt for børn med CNS-vaskulitisændringer, der var beskrevet ved cerebral magnetisk resonans (MR)-scanning eller computertomografi (CT). Journaler og billeddiagnostik blev gennemgået og registreret med henblik på kliniske informationer og biokemiske resultater. I alt blev ti børn diagnosticeret med cerebral vaskulitis. Heraf blev fire børn udelukket fra undersøgelsen: 1) En pige på 14 år med SLE. 2) En pige på 14 år med kroniske brunpigmenterede vaskulitisændringer på begge underekstremiteter. Patienten var antinukleærantistof (ANA)-positiv, titer 1: > Dermatologisk tilsyn inklusive hudbiopsi gav ikke yderligere afklaring af diagnosen. 3) En dreng på ti år med tilbagevendende polykondritis. ANA-positiv, titer 1: > , 4) En pige på seks år, der var blevet opereret for kompleks medfødt hjertesygdom.

MR-scanninger blev udført på 1,5 Tesla MR-systemer (General Electric og Philips). Undersøgelserne omfattede T1, T2, T2-flair og -diffusionsvægtede sekvenser samt MR-angiografi i form af tredimensionel time of flight (3D TOF).

Resultater

Demografiske informationer kan ses i Tabel 1. Studiet omfattede seks børn, herunder to drenge og fire piger. Alle børnene var af dansk herkomst (kaukasiere). Deres alder ved debut var år, median otte år. Perioden fra symptomstart til diagnose lå fra seks dage til 12 år (median ni måneder).

Symptomer

Pludseligt opstået hemiparese hos et ellers sundt barn var det mest fremtrædende debutsymptom, som blev observeret hos alle undtagen én. Af disse havde to børn facialisparese. Ledsagende stærk hovedpine forekom hos tre, ataksi hos én, dysartri hos to, bevidsthedstab og kramper hos to samt kognitivt underskud hos tre. To havde kun et enkelt anfald, mens resten havde flere anfald (fra to til > 15). En patient blev diagnosticeret med bakteriel pneumoni ved tidspunktet for debuten.

Laboratorieanalyser

Biokemiske resultater ved diagnosetidspunktet er præsenteret i Tabel 2. Forhøjet C-reaktivt protein blev kun observeret hos en enkelt patient, som samtidig blev diagnosticeret med en pneumoni. Sænkningsreaktionen var dog forhøjet hos tre, varierende mellem 26 og 90 mm/time. Moderat leukocytose blev observeret hos to, resten havde normale værdier. Der var ingen trombocytose ( × /l). Koagulationsparametre var normale.

Spinalvæskeundersøgelserne viste let forhøjede leukocyttal hos to børn med henholdsvis 8 og 18 celler pr. mikroliter. Erytrocyttallet var inden for normalområdet. Proteinindholdet i spinalvæsken var inden for normalområdet.

En patient udviste forhøjet ANA med titer på , og en patient havde svagt positivt anti-cardiolipinantistof. Antineutrofilocytantistof (ANCA), anti i-dna og anti extractable nuclear antigens var negativ hos samtlige undersøgte patienter.

Billeddiagnostik af cerebrum

Alle patienter havde supratentorielle læsioner (Tabel 3). Heraf havde to patienter også infratentorielle læsioner. To havde unifokale forandringer, og fire havde multifokale forandringer, hvoraf en var unilateral og resten bilaterale. Ved MR-angiografi blev der typisk fundet kaliberveksling af karrene og stenose. Involvering af arteria cerebri media blev observeret hos fem patienter, og af disse blev der yderligere fundet involvering af arteria carotis interna hos én. Arteria cerebri anterior og posterior var ikke involveret. En patient havde isolerede forandringer i arteria cerebri media med kaliberveksling og stationære substanstab i karrets forsyningsområde, men trombogen genese blev ikke fundet.

Behandling

Behandlingen blev givet som højdosisglukokortikoid i form af methylprednisolon 30 mg/kg/dosis intravenøst i tre dage. Behandlingen blev givet med en måneds interval i alt syv gange. På grund af anfald under behandlingsforløbet hos to patienter blev der suppleret med enten cyklofosfamid intravenøst ( mg/m2 ) som månedlig pulsbehandling eller daglig azathioprin peroralt (2 mg/kg/dag). En patient fik tilbagefald efter afsluttet pulssteroidterapi, hvorfor der blev suppleret med azathioprin peroralt. Antitrombotisk behandling blev givet som lavdosisacetylsalicylsyre.

Forløb

Tre af patienterne havde et progressivt, fluktuerende forløb, og fire havde et stationært forløb. Pulssteroidbehandlingen havde en relativt god og hurtig effekt. Således forsvandt paresen uden følgevirkninger hos tre. Hos to patienter blev der fortsat fundet hemiparese med nedsat funktion af henholdsvis venstre arm, venstre hånd og påvirket gang. En patient havde haft mange anfald med pareser og kramper over flere år, før behandlingen blev påbegyndt, og var forud for pulssteroidbehandlingen blevet psykomotorisk retarderet. Patientens kognitive funktioner forbedredes ikke under behandlingen, men pareserne forsvandt. MR-forandringerne, der blev påvist i det akutte stadium, var ofte delvist reversible, imens forandringer i det subakutte og kroniske stadium var præget af substanstab og/eller gliosedannelse og dermed permanente (Tabel 3).

Diskussion

Symptomatologien for primær cerebral vaskulitis er meget forskelligartet [6, 7]. Ligesom andre [3] fandt vi i vores materiale, at børnene havde motoriske udfald som parese (hyppigst), kramper, dysartri, ataksi, hovedpine og kognitive forandringer. Ved vaskulitis i store og mellemstore arterier observeres akutte fokale neurologiske udfald (hemipareser, hemisensoriske udfald og finmotoriske udfald) [3]. Vaskulitis i små arterier og arterioler forekommer sjældnere og giver ofte anledning til diffuse neurologiske udfald og kognitive dysfunktioner. Disse forløb ses oftest i forbindelse med progressiv sygdom [3]. Tre af vore patienter havde et progressivt forløb med adskillige anfald af motoriske udfald. Hos to af disse blev der ved cerebral scanning fundet multifokale, bilaterale læsioner både supra- og infratentorielt.

Calabrese , som var den første til at beskrive CNS-vaskulitis hos voksne, foreslog betegnelsen primary angiitis of the CNS [4]. Diagnosen baseres på det kliniske forløb af et nyligt opstået fokalt eller diffust neurologisk udfald med angiografisk eller bioptisk verificerede vaskulitisforandringer i hjernens kar uden tilstedeværelse af anden kendt sygdom, der kan forårsage vaskulitis i CNS. Selvom der endnu ikke er konsensus om diagnostiske kriterier for CNS-vaskulitis hos børn, er Calabreses definition også anvendelig for børn [7, 8]. Den primære læsion ved CNS-vaskulitis er lokaliseret i karvæggen i de cerebrale arterier eller arterioler. Infiltration med mononukleære leukocytter medfører fortykkelse af karvæggen og indsnævrer dermed det vaskulære lumen, hvilket reducerer eller ophæver flowet i karrets forsyningsområde. Aktivering af endotelet ved den akutte inflammation øger risikoen for trombocytaggregation, som igen er med til at forværre den lokaliserede iskæmi. Inflammationen kan også sprede sig til det perivaskulære hjernevæv, hvor der især ved vaskulitis i de små kar ses perivaskulær neuronal skade, demyelinisering og reaktiv gliose, hvilket kan medføre betydelige neurologiske udfald [3].

Incidensen af slagtilfælde hos børn er omkring [9], og primær cerebral vaskulitis anslås derfor at udgøre % af alle tilfælde med akut fokal neurologisk påvirkning hos børn. Den diagnostiske tilgang bør afspejle dette forhold. En MR-scanning af hjernen er altid indiceret ved akut fokal neurologisk påvirkning hos børn, og denne bør suppleres med MR-angiografi. I særlige tilfælde kan konventionel angiografi anvendes. CT bør udelukkende anvendes, hvis MR ikke er tilgængelig. CT-angiografi er et anvendeligt alternativ, men ikke som førstevalg. Fund af kalibervekslende kar vil kunne understøtte diagnosen cerebral vaskulitis. Da det akutte anfald ved primær cerebral vakulitis ikke umiddelbart kan skelnes fra andre årsager til slagtilfælde hos børn, skal der også foretages udredning for andre disponerende årsager såsom medfødte hjertesygdomme, kardiomyopatier, endokarditis, hjertearytmier, koagulopatier og visse metaboliske sygdomme. Endvidere bør der gennemføres ultralydsskanning af halskarrene for at udelukke traumer mod halsen. Desuden bør der foretages hæmatologisk status; infektionsparametre bør bestemmes, herunder C-reaktivt protein (CRP) og sænkningsreaktion samt antinukleært antistof (ANA), anti-neutrofilocyt cytoplasmatisk antistof (ANCA) og anticardiolipinantistof. Måling af laktat og pyruvat skal foretages ved ukarakteristisk fordeling af iskæmiområderne i hjernen, eller hvis der er familiær forekomst af høretab, muskelsygdom eller diabetes mellitus. Lumbal punktur er indiceret, hvis der er mistanke eller tegn i en infektiøs tilstand eller mistanke til andre inflammatoriske tilstande, herunder vaskulitis. Er der anamnestiske oplysninger om varicella-zoster-infektion inden for 12 måneder, skal der foretages polymerasekædereaktion (PCR)-undersøgelse for varicella-zoster-virus.

Ved CNS-vaskulitis i store og mellemstore kar er den prædiktive værdi af inflammationsmarkører meget lav [3], hvilket også afspejledes i vore resultater. Alle vore patienter, bortset fra én, som ved diagnosetidspunktet også havde fået konstateret en pneumoni, havde normal CRP. Sænkningsreaktionen, som på diagnosetidspunktet blev målt hos fem, var dog forhøjet hos tre patienter. Endvidere blev der fundet beskedne forandringer i spinalvæsken, idet leukocyttallet kun var forhøjet hos to patienter. Benseler fandt derimod, at inflammationsmarkørerne var påvirkede hos 90% af patienter med CNS-vaskulitis i de små kar [3]. Anticardiolipinantistoffer blev fundet at være positive hos en af de seks patienter. Til sammenligning fandt Benseler et al anticardiolipinantistoffer (IgG) hos 44% i deres materiale. Antistofniveauet var dog lavt hos vores patient ligesom i Benselers materiale. Ingen af patienterne havde ANCA-antistoffer eller andre autoantistoffer, hvilket er i overensstemmelse med Benselers fund [3].

Ved MR-scanning observeres en høj sensitivitet for detektion af inflammatoriske og iskæmiske CNS-forandringer, også sammenlignet med CT, men specificiteten er begrænset [10, 11]. I en sammenlignende undersøgelse af MR-angiografi (MRA) og konventionel angiografi hos 25 børn med primær CNS-vaskulitis [10] blev der fundet abnorm MRA hos 24 (96%), hvor 20 havde abnorme forandringer ved konventionel angiografi. Konventionel angiografi detekterede 54 stenoser, otte okklusioner og to aneurismer, hvorimod MRA detekterede 56 stenoser, fire okklusioner og to aneurysmer i dette materiale. Undersøgelserne giver grundlag for at foreslå, at man ved abnorm MR-scanning og normal MRA foretager en konventionel angiografi som kontrol [10]. Endelig er cerebral biopsi en mulighed ved manglende angiografiske fund, hvis den kliniske mistanke om CNS-vaskulitis opretholdes. På grund af indgrebets invasive karakter foretages cerebral biopsi kun sjældent, og som regel da kun ved CNS-vaskulitis i de små kar ved læsioner i leptomeninges, cortex og den hvide substans. Det akutte anfald ved primær cerebral vaskulitis kan ikke umiddelbart klinisk skelnes fra andre årsager til slagtilfælde hos børn. Derfor skal det altid overvejes, om der skal foretages udredning for andre disponerende årsager til slagtilfælde såsom medfødte hjertesygdomme, kardiomyopatier, endokarditis, hjertearrytmier, koagulopatier og visse metaboliske sygdomme. Fund af kalibervekslende kar ved MRA vil understøtte diagnosen cerebral vaskulitis.

Behandlingen af CNS-vaskulitis er omdiskuteret, idet der endnu ikke findes evidensbaserede data på baggrund i kontrollerede forsøg. Ved progredierende cerebral vaskulitis anbefales månedlig pulsbehandling med intravenøs højdosiskortikosteroid (methylprednisolon 30 mg/kg i tre dage) kombineret med intravenøs cyklofosfamid ( mg/m2 ) i seks måneder, eventuelt efterfulgt af peroral azathioprin eller mykofenolat mofetil (CellCept) i 18 måneder [7]. Ved nonprogressiv primær cerebral vaskulitis gives højdosispulssteroid i måneder [7]. Vi har i vores materiale set ganske gode resultater alene med højdosismethylprednisolon, der blev givet månedligt over seks måneder, men suppleret med enten cyklofosfamid eller azathioprin, såfremt der optrådte recidiv. Antikoagulation er blevet håndteret forskelligt enten i form trombocyt-aggregationshæmmere som acetylsalicylsyre eller kortvarig heparinisering efterfulgt af acetylsalicylsyrebehandling. Nogle har i lettere tilfælde nøjedes med antikoagulationsbehandlingen alene [3], hvilket var tilfældet for en af vore patienter.

Primær vaskulitis i CNS har ofte et dramatisk forløb med akut indsættende svære neurologiske symptomer og sequelae med evt. fatalt forløb. Til trods for dette er prognosen god, idet der kan opnås recidivfri overlevelse hos 70%, såfremt der tidligt indsættes immunsuppressiv behandling.

Troels Herlin , Børneafdelingen, Aarhus Universitetshospital, Skejby, Aarhus N. E-mail: @

Antaget: august

Først på Nettet: marts

Interessekonflikter: Ingen